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            年終盤點:2015 年胃癌靶向治療進展

            放大字體  縮小字體 發布日期:2015-12-26  來源:中國生物技術網  瀏覽次數:669
            核心提示:胃癌(GC)是東方和少數西方國家最常見的惡性腫瘤之一。盡管過去幾年治療方案進步很大,但是胃癌轉移患者的 5 年總體生存(OS)仍
             胃癌(GC)是東方和少數西方國家最常見的惡性腫瘤之一。盡管過去幾年治療方案進步很大,但是胃癌轉移患者的 5 年總體生存(OS)仍低于 10%,中位數 OS 低于 12 個月。

             

            化療是晚期/轉移胃癌患者的主要治療方案。目前獲批的化療藥物主要包括鉑類(順鉑和奧沙利鉑)、紫杉烷類(多西他賽和紫杉醇)、氟嘧啶類(5-Fu)、蒽環類(表柔比星和多柔比星),兩藥、三藥聯合可顯著提升生存率但是藥物毒性大。

             

            晚期胃癌一線化療失敗后的可選擇方案并不多,只能選擇伊立替康和紫杉醇二線化療,然而治療效果并不明顯。

             

            單克隆抗體(mAbs)是一種成功的實驗室轉化藥物,目前已有多種單抗用于乳腺癌、結直腸癌、肺癌等不同類型癌癥的靶向治療。本文盤點了 2015 年晚期/轉移胃癌的靶向和免疫治療的進展。

             

            一. 抗 VEGF/VEGFR

             

            血管新生是腫瘤特征之一,其主要促進因子是內皮血管生長因子(VEGF),與胃癌患者的預后密切相關。胃癌組織 VEGFR-2 高表達與癌血管密度和分期相關。

             

            1. 貝伐單抗(Bevacizumab)

             

            主要用于轉移期結腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、腎透明細胞癌治療。

             

            貝伐單抗聯合化療的 II 期研究顯示胃癌患者的客觀反應率(ORR)由 42% 升至 67%,中位無進展生存(PFS)為 6.6~12 月,總生存(OS)為 8.9~16.2 月。

             

            AVAGAST 試驗顯示,美國人貝伐單抗聯合一線化療 ORR 可提高到 46%,中位 PFS 6.7 月。中國人無顯著獲益。


            2. 雷莫蘆單抗(Ramucirumab)

             

            通過抑制 VEGF 介導的內皮細胞增殖和遷移,從而發揮抗腫瘤作用(圖 1)。

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            圖 1. 靶向 VEGF/VEGFR 的單抗

             

            REGARD III 期試驗結果顯示,相比安慰劑,雷莫蘆單抗可以顯著改善 OS(5.2 月 VS 3.8 月),延長 PFS(2.1 月 VS 1.3 月)。

             

            RAINBOW III 期試驗顯示,相對安慰劑,雷莫蘆單抗聯合紫杉醇可以顯著提升中位 OS(9.6 月 VS 7.4 月)、PFS(4.4 月 VS 2.8 月)、ORR(28% VS 16%)。


            二. 抗 HER2


            10%~38% 的胃癌患者腫瘤組織高表達 HER2。HER2 通路和相關單抗靶點如圖 3 所示。

             

            HER2 過表達與乳腺癌不良預后明顯相關,但是與胃癌預后的關系仍不明確。

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            圖 3. 靶向 HER2 通路的單抗

             

            1. 曲妥珠單抗(Trastuzumab)


            曲妥珠單抗是一種人源化的重組單抗,由于抗體依賴性細胞毒性,因此化療藥可提升其活性。


            ToGA III 期試驗顯示,與單一化療相比,曲妥珠單抗聯合化療(5-Fu/卡培他濱/順鉑)可顯著改善晚期胃癌患者的 ORR(47% VS 35 %)、PFS(6.7 月VS 5.5 月)、OS((13.8 月 VS 11.1 月)。其中,HER2 陽性組胃癌患者的 OS 長達 16 月。


            曲妥珠單抗聯合化療患者耐受性良好,但不良反應發生率增加,如聯合前、后的無癥狀左心室功能異常分別為 1.1% 和 4.6%。

             

            2. 帕妥株單抗(Pertuzumab)


            研究顯示,帕托珠單抗聯合曲妥珠單抗可以協同改善乳腺癌 OS。


            JACOB 試驗 II 期結果顯示,帕托珠單抗+曲妥珠單抗組與帕托珠單抗組 ORR 分別為 86% 和 55%。III 期帕托珠單抗聯合曲妥珠單抗或化療對 HER2 陽性轉移性胃癌的治療效果的研究在開展中。

             

            3. 抗體-藥物偶聯曲妥珠單抗(TDM-1)

             

            臨床前胃癌模型研究顯示,相比曲妥珠單抗,TDM-1 具有更強的抗腫瘤活性。TDM-1 的二線 II/III 期試驗仍在招募胃癌患者。

             

            三. 抗 EGFR

             

            EGFR 是上皮生長因子(EGF)家族配體的跨膜糖蛋白受體,在多種胃腸道腫瘤組織中高表達。EGFR 高表達的胃癌患者約占總患者 30%~50%,EGFR 的表達還與患者年齡、侵襲性、晚期相關。


            由于 KRAS 突變陽性胃癌患者比例低,基于結直腸癌臨床治療經驗,抗 EGFR 抗體可能并不是胃癌治療的最優選擇。


            EGFR 信號通路及相關單抗的作用靶點如圖 2 所示。

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            圖 2. 靶向 EGFR 的單抗

             

            1. 西妥昔單抗(Cetuximab)

             

            目前西妥昔單抗主要用于晚期 KRAS 野生型結直腸癌、頭頸部鱗癌的治療。


            西妥昔單抗聯合氟嘧啶治療的 II 期試驗顯示 ORR 為 42%~65%、中位 PFS 5~9 個月、OS 8.5~16 個月。主要毒性反應為腹瀉、皮膚毒性、中性粒細胞減少。

             

            EXPAND III 期試驗顯示,順鉑單藥組、順鉑+西妥昔單抗聯合組患者 ORR 無差異,PFS 分別為 4.4 月、5.6 月,OS 分別為 9.4 月、10.7 月。3-4 級毒性反應率分別為 77%、84%,主要包括腹瀉、低鉀血癥、低鎂癥、皮疹和手足綜合癥。

             

            2. 帕尼單抗(Panitumumab)

             

            其作用靶點是 EGFR。帕尼單抗是晚期胃癌患者治療方案的最適選擇。

             

            REAL-3 試驗比較了 EOX(表柔比星、奧利沙鉑、卡培他濱)聯合帕尼單抗對晚期食管-胃癌患者的藥效。EOX 組、EOX+帕尼單抗組的OS 分別為 11.3 月、 8.8 月,PFS 7.4 月、6 月,ORR 43%、46%。


            3. 馬妥珠單抗(Matuzumab)


            I 期試驗顯示,馬妥珠單抗用于晚期胃癌有效。


            II 期試驗對比了 ECX(表柔比星、順鉑、卡培他濱)、ECX + 馬妥珠單抗對轉移性胃癌的效果。結果顯示,ECX+馬妥珠單抗組、ECX 組的 ORR 分別為 31% 和 58%、PFS 分別為 4.8 月和 7.1 月、OS 分別為 9.4 月和 12.2 月。ECX+馬妥珠單抗未順利進入 III 期試驗。

             

            4. 尼妥珠單抗(Nimotuzumab)

             

            II 期試驗顯示,尼妥珠單抗對晚期胃癌患者有很好的耐受性和抗腫瘤活性。

             

            四. HGF-C-MET 通路

             

            受體酪氨酸激酶間質上皮轉化因子(c-Met)和肝細胞生長因子(HGF)可以激活腫瘤細胞增殖、轉移、侵襲和血管新生相關的信號通路。

             

            臨床研究發現,4%~10% 胃癌患者的腫瘤組織存在 MET 擴增,50% 晚期胃癌患者存在 MET 蛋白高表達。3 種靶向 c-Met 活性的單抗正處于研究中(圖 4)。

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            圖 4. 靶向 c-Met 活性的單抗

             

            1. Rilotumumab

             

            II 期研究顯示,Rilotumumab 對 MET 表達上調癌癥患者的治療效果很明顯。RILOMET 試驗對 Rilotumumab 聯合綜合化療組患者死亡人數明顯上升,試驗中止。

             

            2. Onartuzumab

             

            2015 年 ASCO-GI 研討會報道,相比安慰劑,onartuzumab 有明顯的毒副作用(55% VS 40%),但 PFS 并無差異。其中,onartuzumab 和安慰劑組 c-Met 表達陽性組患者的 PFS 分別為 5.95 月和 6.8 月。

             

            3. ABT-700

             

            一種抗 c-Met 抗體。臨床前研究顯示,ABT-700 可以顯著移植瘤模型的 MET 擴增。

             

            I 期試驗顯示,ABT-700 對 MET 擴增表型晚期實體瘤患者有很好的耐受性、且抗腫瘤效果明顯。另一項 I 期小樣本試驗顯示,相比持續化療,ABT-700 可以延長患者的PFS。有趣的是,MET 擴增表型僅存在于轉移性或復發性腫瘤組織,并不存在原發性腫瘤組織中。

             

            免疫治療

             

            腫瘤免疫治療是一種新型治療策略。黑色素瘤免疫治療的成功,使得免疫治療推廣到胃癌治療領域。程序性細胞死亡-1 受體(PD-1)及其配體(PDL-1)在免疫御癌過程中扮演了不可或缺的角色。


            胃癌免疫治療中單抗的作用機制如圖 5 所示。

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            圖 5. 胃癌免疫治療中單抗作用的示意圖

             

            1. Nivolumab

             

            Nivolumab 是 PD-1 受體的高親和性抑制劑。不幸的是,I 期 Nivolumab 試驗雖將胃癌患者納入研究,卻未將其納入有效性分析。

             

            2. Pembrolizumab

             

            Pembrolizumab 是另一種單抗,可以通過封閉 PD-1 受體阻止 PD-1 和 PDL-1(或 PDL-2)的結合。

             

            IB 期試驗顯示 Pembrolizumab 對腫瘤組織 PDL-1 表達陽性的復發/轉移胃癌有很好的抗腫瘤活性和安全性。Pembrolizumab 治療 8 周后 ORR 為 22%,6 個月 PFS、OS 為 24%、69%。


            3. MEDI4736

             

            抗 PDL-1 藥物 MEDI4736 對胃癌有很好的治療效果。目前,MEDI4736 聯合 Tremilumumab(抗 CTLA-4 藥物)的 1b/2 試驗仍在進行中。

             

            可能在不久的將來,免疫治療可能成為晚期/轉移胃癌的一個治療選擇。

             
             
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